固有免疫也称天然免疫，是机体最古老的抗感染机制之一，是宿主抵抗病原体或其他危险信号的第一道防线，该系统一方面可以通过诱导吞噬作用和炎症反应等途径对入侵的病原体快速识别和清除，另一方面在诱导和激活获得性免疫反应中也发挥着重要作用[1].各国学者开始应用动物模型与分子遗传学手段研究固有免疫防御的分子机制。现已证实[2-5],炎症小体除在宿主抗病原微生物感染的固有免疫过程中发挥重要作用外，还参与 2 型糖尿病、痛风、阿尔茨海默病等多种疾病的发生、发展。现就炎症小体的临床应用研究进展予以综述。

　　1 模式识别受体简介

　　在固有免疫中，细胞内的信号级联反应是由模式识别受体及其识别的各种病原相关分子模式及损伤相关分子模式所触发[6].模式识别受体主要包括 4 类： Toll样受体、维甲酸诱导基因Ⅰ样受体、核结合寡聚化结构域样受体[nucleotide-bindingand oligomerization domain（ NOD） like receptors,NLRs]以及 C 型凝集素受体[7].其中 Toll 样受体和 C 型凝集素受体位于细胞膜上，维甲酸诱导基因Ⅰ样受体和 NLRs 位于细胞质中，这些模式识别受体引发细胞因子和趋化因子的转录表达，从而消除病原体和感染的细胞。

　　2 炎症小体及其活化

　　炎症小体在 2002 年首次被 Martinon 等[8]发现。它是一种高分子量蛋白复合体，由 3 部分组成： 一部分是 NLRs,作为细胞内的感受器； 一部分是细胞因子激活系统，即含 CARD 结构域的凋亡相关颗粒样蛋白； 还有活化后能够引起细胞裂解凋亡的半胱天冬氨酸蛋白酶。其中含 CARD 结构域的凋亡相关颗粒样蛋白作为适配器蛋白发挥了重要作用，它把模式识别受体和 caspase 连接起来形成三者的复合体[9].这种结构决定了炎症小体识别危险因子，激活细胞因子和趋化因子，释放炎性介质，从而引起细胞凋亡以及清除病原体的作用，是固有免疫的重要组成部分。

　　在 NLRs 家族中，已经有 20 多个成员为人们所熟知，NOD1、NOD2、NOD 样受体家族含热蛋白结构域蛋白 1（ NOD-like receptor family pyrin domain con-taining protein 1,NLRP1 ） 、NLRP3 等均是其重要成员，它们均为富含亮氨酸的蛋白质。NOD1、NOD2 研究的较早，它们在识别细胞内细菌或细菌的特殊菌体成分后激活核因子 κB 或丝裂原活化蛋白激酶信号通路，启动炎症反应。NLRP3 炎症小体是目前研究最多的一种炎症小体，它与机体的抗细菌、病毒、真菌以及寄生虫感染的免疫反应密切相关，从而参与多种疾病的病理过程。NLRP3 可以被各种病原相关分子模式和损伤相关分子模式激活，主要激活物有白色念珠菌、尿酸晶体、细菌 RNA、粉尘颗粒等[10],以及来自机体自身的分子物质，如过剩的三磷酸腺苷（ adenosine triphosphate,ATP） 、葡萄糖、鞘氨醇、神经酰胺、活性氧类（ reactive oxygen species,ROS） 、氧化型低密度脂蛋白、尿酸、胆固醇结晶等[11].但是 NLRP3 激活的分子机制尚没有完全被证实，目前共有以下 3 种活化机制假说。①ROS 模式： ROS 是线粒体氧化磷酸化的副产物，可由各种NLRP3 激活剂诱导产生。动物实验表明，白细胞介素（ interleukin,IL） 1β 和 caspase-1 的活化依赖于ROS[12-13],IL-1β 通过分解 ROS 抑制剂，如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶对 ROS进行正反馈调节。②溶酶体损伤模式： 巨噬细胞吞噬的晶体物质可以破坏溶酶体，使其中的内容物释放到胞质中，通过促分裂原活化蛋白激酶途径将含CARD 结构域的凋亡相关颗粒样蛋白激活[14].③半通道模式： 细胞膜表面的 ATP-配体门控离子通道P2X7 受体被高水平的 ATP 激活后，形成细胞膜孔道，导致钾离子快速外流，从而活化炎症小体[15].

　　炎症小体的活化使无活性的 caspase-1 前体断裂为有活性的 caspase-1,然后依次将无活性的炎症分子IL-1β、IL-18 和 IL-33 前体加工为成熟有活性的形式并分泌到细胞外[16].NLRP3 活化后偶联相关蛋白和酶形成复杂蛋白质酶复合物，即 NLRP3 炎症小体。炎症小体被活化后，机体内与其分子中具有相同凋亡相关斑点样蛋白结合域的蛋白质能竞争性地结合这些分子，从而抑制活化信号通路。一些病毒和细菌侵入机体后产生的代谢产物也具有抑制炎症小体形成及活化的功能，通过这种方式机体进行负反馈调节，抑制促炎因子过度产生，维持内环境稳定[17].

　　3 NLRP3 炎症小体与疾病

　　3. 1 NLRP3 炎症小体与呼吸系统疾病 NLRP3 炎症小体过度激活释放的炎性介质导致与肺部疾病相关的慢性炎症。在各种细菌感染导致的肺炎中，不同病原菌的病原相关分子模式可以通过不同机制引起 NLRP3 炎症小体活化，发生炎症反应或免疫应答。在金黄色葡萄球菌相关肺炎中，α 溶血素是其主要毒力因子，NLRP3 炎症小体和 caspase-1 可以诱导产生 α 溶血素相关炎症和引起细胞程序性坏死，并释放大量内源性促炎分子，导致肺炎的发生[18].

　　Witzenrath 等[19]在小鼠肺炎链球菌模型中发现，血清型为 2、3、7F 肺炎链球菌能诱导 NLRP3 炎症小体的活化，产生大量 IL-1β，且 NLRP3 缺失的小鼠 24 h后肺动脉中 IL-1β、IL-18、干扰素 γ 较对照组小鼠显着降低，提示 NLRP3 炎症小体在防御早期肺炎链球菌肺炎的免疫反应中发挥重要的作用。在非感染性肺部疾病（ 如哮喘、慢性阻塞性肺疾病） 中，损伤相关分子模式，如 ROS、ATP 大量增加，激活了 NLRP3 炎症小体，从而参与 COPD 及哮喘的呼吸道慢性炎症及其急性加重[20].

　　3. 2 NLRP3 炎症小体与肝脏疾病 肝脏中炎症小体的作用及其信号转导途径具有组织特异性，在非酒精性脂肪性肝炎中，慢性肥胖导致肝脏中充斥大量脂肪细胞，脂肪细胞代谢可产生过量的 ATP,可作为损伤相关分子模式激活 NLRP3 炎症小体导致免疫细胞在局部浸润并诱发纤维化，并干扰胰岛素相关信号转导[21].Wang 等[22]的动物实验表明，高脂肪组和高脂肪加脂多糖组的小鼠 NLRP3 信使 RNA表达显着高于对照组，提示 NLRP3 在非酒精性脂肪性肝炎的发展中发挥了重要作用。在对病毒性肝炎的研究中，Chen 等[23]将丙型肝炎病毒的 RNA 转染到单核细胞和巨噬细胞时，IL-1β 的分泌与丙型肝炎病毒 RNA 成剂量依赖性变化，从而证明丙型肝炎病毒与 NLRP3 炎症小体密切相关。

　　3. 3 NLRP3 炎症小体与肿瘤 某些炎症小体，如NLRP3、NLRC4 和 NLRP6 已经被证实与肿瘤的发生、转移以及血管再生有关。与肿瘤相关的危险因素包括细菌、病毒感染，环境因素、肥胖等均为炎症小体的激活物质。但是，炎症小体在不同的肿瘤中作用也不尽相同，反映出在肿瘤发生过程中炎症小体的复杂性。理解了炎症小体在肿瘤的不同阶段的作用机制将为免疫治疗提供新的治疗靶点[24].目前研究表明，炎症小体对肿瘤的发生有促进和抑制的双重作用。一方面，炎症小体被激活后引起炎症级联反应，IL-1β、IL-18、IL-22 和肿瘤坏死因子 α 等细胞因子大量释放，激活下游的核因子 κB 信号通路，启动炎症反应，细胞长期暴露于炎性微环境中发生肿瘤的风险随之增加。另一方面，炎症小体促进IL-1β 家族成熟和释放，诱导肿瘤前体细胞凋亡，从而发挥抑制肿瘤的作用[25].例如，NLRP3 炎症小体水平在男性散发型黑素瘤患者中明显升高，提示其具有促进肿瘤发生的作用[26].另有研究表明，IL-10家族中的 IL-22 在慢性上皮细胞修复过程中起重要作用，其受体称之为 IL-22 结合蛋白。NLRP3 或NLRP6 活化时 IL-22 结合蛋白表达水平下调，因此IL-22 水平增加，对肠道内组织损伤进行修复，但是如果修复过度将造成组织增殖，导致肠道肿瘤的发生[27].

　　4 NLRP3 炎症小体与自身免疫病

　　随着自身免疫疾病不断为人们所熟识，NLRP3炎症小体与其关系的研究也逐渐成为研究热点。近期，Yang 等[28]用实时定量聚合酶链反应和免疫印迹法对系统性红斑狼疮患者外周血单个核细胞中炎症小体的信使 RNA 和蛋白水平进行检测，发现系统性红斑狼疮患者外周血单个核细胞中 NLRP3、NLRP1炎症小体水平较正常对照组明显下调，且 NLRP3、NLRP1 炎症小体的表达与系统性红斑狼疮活动度呈负相关。在自身免疫肝病的研究中，Barak 等[29]发现原发性胆汁性肝硬化患者血清 IL-1β 水平升高，但是否由于 NLRP3 炎症小体的活化引起并直接发挥作用还有待进一步研究。

　　5 结 语

　　炎症小体是一套细胞内蛋白质复合物，它能对多种理化刺激发生应答，引起炎症反应，同时会导致组织损伤，损伤过度时，机体负反馈调节抑制其过度活化。NLRP3 炎症小体是目前研究最多也是最深入的一种炎症小体。NLRP3 炎症小体被各种途径过度激活后，产生的炎性介质可以导致呼吸系统慢性炎症，在肝脏导致局部浸润并诱发纤维化，对肿瘤既可促进其发生、发展，也能发挥抑制肿瘤的作用，而对系统性红斑狼疮患者 NLRP3 炎症小体的表达与疾病的活动度呈负相关。可见，NLRP3 炎症小体在多种疾病的固有免疫中均发挥了重要作用。今后，有待于对炎症小体的活化、致病机制进一步研究，充分发挥其促进机体恢复的特性，针对不同疾病找到利用其治疗的新靶点，为临床医师提供诊疗新思路。

　　参考文献

　　[1] Medzhitov R. Origin and physiological roles of imflammation[J].Nature,2008,454（ 7203） : 428-435.

　　[2] Martinon F,Tschopp J. Inflammatory caspases and inflamma-somes: master switches of inflammation[J]. Cell Death Differ,2007,14（ 1） : 10-22.

　　[3] Zhou R,Tardivel A,Thorens B,et al. Thioredoxin-interac-ting pro-tein links oxidative stress to inflammasome activation[J]. NatImmunol,2010,11（ 2） : 136-140.

　　[4] Kingsbury SR,Conaghan PG,McDermott MF. The role of theNLRP3 inflammasome in gout[J]. J Inflamm Res,2011,4: 39-49.

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