炎症是机体在应对有害刺激如病原体刺激、受损的细胞刺激或外源性刺激物刺激时产生的复杂生理反应的一部分，属于机体产生的一种保护性反应。

　　在炎症、感染状态下，巨噬细胞、枯否细胞释放以白细胞介素（ IL） -1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α（ TNF-α）和干扰素（ IFN） 为代表的炎症细胞因子 （ inflamma-tory cytokine） ,继而通过这些炎症细胞因子完成一系列的免疫应答反应。大量研究表明，炎症反应中释的某些炎性细胞因子可以下调药物代谢酶的表达及活性，Dickmann 等[1]发现 IL-6 可以抑制药物代谢酶的生物合成。同样，Dallas 等[2]发现 IL-6 和 IL-1对细胞色素 P450 酶（ CYP） 3A4 生物合成均有不同程度的抑制作用。在给予健康受试者 IL-10 后，Gor-ski 等[3]观察到健康受试者体内 CYP3A 活性下降等，这些研究均表明炎性细胞因子能够调节 CYP,但具体机制至今尚未完全阐明。

　　过去 10 年中，人们对 CYP 以及其在药物代谢、消除和组织分布上的作用关注越来越多，炎性免疫反应以及细胞因子的释放是许多疾病病理进程的一部分，故其对药物代谢的影响不容小觑。本文综述了目前细胞因子对 CYP 的调节作用，同时探讨了其可能机制，以期为炎症状态下临床合理用药提供参考。

　　1 体外研究

　　已有多个研究已证实，在体外培养的啮齿动物及人肝细胞中加入致炎因子将下调某些参与药物代谢的 CYP 的生物合成[4,5].目前研究发现在人类肝脏细胞中，不同细胞因子参与调节的 CYP 不同，其中 IL-6 可以下调所有 CYP mRNA 的表达。Airt-ken 等[6]考察人肝脏细胞中 IL-1、IL-6 和 TNF-α 对CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19 以及 CYP3A4 的调节作用，发现 IL-1 和 TNF-α 均可下调 CYP2C8 和 CYP3A4 mRNA 的 表 达，但 对CYP2B6、CYP2C9 以及 CYP2C19 的表达未见影响，而 IL-6 可下调 CYP2B6、2C8、2C9、2C19 和 3A4 的mRNA 表达。由于 CYP2C18 在肝脏细胞中表达较少，在此实验中未见其受到细胞因子的明显影响。

　　Dicmann 等[1]发现，在人原代肝细胞中，使用 IL-6 单抗可以部分抵消 IL-6 诱导的 CYP3A4 和 CYP1A2 活性的下降。由于 CYP 基因表达会随着肝细胞培养时间自发地下调的问题，Li 等[7]成功建立了一种新的肝细胞培养方法，解决了这一问题，并应用这种新方法研究了肝细胞中细胞因子对 CYP 代谢酶的调控作用，发现 IL-6 可以下调 CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6 以及 3A4 的基因表达。此外，Paszti-Gere 等[8]建立的猪肝肠细胞共培养体系也为研究炎症作用下细胞因子对 CYP 的调控作用提供了新思路。

　　2 动物实验研究

　　在动物实验中对细胞因子调节 CYP 作用的评价涉及多种品系动物的多种炎症模型，常见的动物模型有脂多糖 （ LPS） 诱导的炎症模型、柠檬酸杆菌感染导致炎症模型、局部注射松节油或佐剂诱导的关节炎模型。Sanada 等[9]研究发现，在动物风湿性关节炎模型中，模型组动物肝脏 CYP3A 和 CYP2B亚族酶的基因表达及活性明显下降，这与炎症细胞因子 TNF-α、IL-1 和 IL-6 表达的增加有关。Nyagode等[10]发现柠檬酸杆菌感染野生型、IL-6 或 IFN-γ 基因敲除雌性 C57BL/6J 小鼠时，大多数 CYP mRNA表达变化相同，提示 CYP 可能不止受到一种细胞因子的调节。Siewert 等[11]发现细胞因子基因或细胞因子受体基因敲除的小鼠在某些炎症刺激物的作用下，CYP 表达较正常小鼠高。此外，Moriya 等[12]研究发现 LPS 处理小鼠后其肝脏中受外源性物质诱导的 CYP 的转录及活性受到抑制。Chaluvadi 等[13]发现葡聚糖硫酸钠（ dextran sulfate sodium,DSS） 处理或直接注射 LPS 均可使小鼠肝脏 CYP 下调。Kusunoki 等[14,15]也观察到同样现象，他们发现在DSS 诱导结肠炎小鼠体内，肝脏炎性细胞因子的水平较 对 照 组 增 加，肝 脏 CYP （ CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E 以及 CYP3A） 的 mRNA 和蛋白表达以及 CYP3A 的 代 谢 活 性 较 对 照 组 显 着 降 低。

　　Huang 等[16]在 DSS 诱导的大鼠溃疡性结肠炎模型中发现，大鼠在 DSS 刺激下 CYP1A1,2C11 以及3A2活性的抑制可能与致炎细胞因子有关，CYP2A1 活性的抑制可能与抗炎细胞因子有关。Ling 等[17]使用 TNF 抑制药英夫利昔单抗处理大鼠后，大鼠体内CYP1A 亚族酶和 CYP3A 亚族酶的含量增加。以上这些动物实验均表明，炎症细胞因子在调节肝脏CYP 表达及活性中发挥重要作用。

　　此外，在炎症状态下肠道 CYP 也受到了细胞因子的下调，在弓形虫感染鼠科动物模型中，肝脏总CYP 以及 CYP3A 亚族酶分别下降了 39% 和 49% ,肠道总 CYP 以及 CYP3A 亚族酶分别下降了 43%和48% .作为 CYP3A 亚族酶的底物，红霉素在肝脏及肠道中的代谢分别下降了 36% 和 58%[18].另一研究发现，小鼠静脉注射 IFN-γ 后，肝微粒体、上段肠以及下段肠中 CYP3A 亚族酶表达分别下降了22% 、29% 和 55%[19].

　　3 临床报道

　　临床上有关细胞因子对药物代谢酶的作用的报道首见于自然感染流感的患者体内，在流感患者急性感染期，患者体内茶碱的消除明显降低[20].1994年，Shedlofsky 等[21]使用茶碱和环己烯巴比妥分别作为 CYP1A2 和 CYP2C19 的探针药物，研究了健康男性志愿者在低剂量 LPS 刺激下产生的炎症反应，结果发现茶碱和环己烯巴比妥的代谢能力均下降。

　　尽管在此次研究中未发现是何种细胞因子影响了CYP1A2 和 CYP2C19 的代谢能力从而导致这两种药物代谢减少，但此次试验发现这两种酶对药物代谢能力的大小与炎症反应的强度负相关。随后，在健康女性受试者体内 Shedlofsky 等[22]也观察到了同样的现象。之后，在人工培养的啮齿动物及人肝细胞的实验中发现，这一现象可能是由于细胞因子下调了 CYP 的表达从而引起经 CYP 代谢的药物消除缓慢所致[23].2002 年，Rivory 等[24]报道在晚期癌症患者体内，血浆 IL-6 水平与受 CYP3A4 代谢的药物红霉素的清除率负相关。同年，Frye 等[25]在充血性心力衰竭患者体内发现分别依赖 CYP1A2 和CYP2C19 代谢的咖啡因及美芬妥因的清除率与血浆 IL-6 水平也是负相关。Jones 等[26]发现 HIV 感染的个体，其肝脏 CYP3A4 和 CYP2D6 活性分别比正常个体低 18% 和 90%,这与其血液 TNF-α 的升高有关。此外，HIV 感染可以改变咖啡因、磺胺甲恶唑、氟康唑等药物的体内药物动力学特征[27],类风湿性关节炎患者体内维拉帕米浓度较正常人增加[28,29],在脓毒症患者体内观察到阿托伐他汀 Cmax曲线下的面积明显高于健康志愿者[30],以上这些现象可能都与患者体内 IL-6 的升高有关。

　　尽管有充分证据显示细胞因子参与 CYP 的下调，但具体机制尚未完全阐明。目前有研究表明核受体如孕甾烷 X 受体蛋白（ Pregnane X Receptor ,PXR,NR1I2） 和雄甾烷 X 受体蛋白（ Constitutive An-drostane Receptor,CAR,NR1I3） 可能参与了这一调节过程[6,25,31,32].PXR 和 CAR 这两个核受体属于配体依赖性转录因子超家族成员，在肝脏中高表达[33],与大鼠、小鼠以及人类许多 CYP 基因的表达有关。当 CYP3A4 受到诱导其表达的药物刺激时，PXR 可与 CYP3A4 启动子的一个响应原件绑定从而发挥作用[34].注射 LPS 后，小鼠肝脏 Cyp2b10 和Cyp3a 基因转录 mRNA 能力下降，这与小鼠体内CAR 和 PXR mRNA 表达的下降有显着关系[32].有关细胞因子对 CYP 调节作用的分子机制仍有待进一步研究。

　　4 小结

　　多项研究均证明了炎症状态下细胞因子对CYP 具有下调作用，但不同动物模型以及不同动物品系之间，这些 CYP 受到的调节作用有所差异[7].

　　另外，机体在应对炎症反应时，同一种 CYP450 可受多种细胞因子的调节。本文从体外实验、体内动物实验以及临床发现这三个方面综述了炎症情况下细胞因子对 CYP 的调节作用并初步分析了其可能的机制。其中，致炎细胞因子，尤其是 IL-6,在感染或炎症状态下对 CYP 的下调，将导致受其代谢的药物代谢动力学特征的改变，从而使用药机体对药物的反应受到影响，甚至发生严重的不良反应。因此，了解疾病状态下细胞因子可通过调节药物代谢酶的活性影响药物动力学特征，对于临床用药具有重要意义。

　　目前，有关炎症状态下细胞因子对 CYP 的调节作用的临床研究报道尚欠缺，运用细胞模型以及动物模型来研究在定量及定性方面具有一定的局限性，由体外实验和动物实验并不能准确预测临床实际表征，临床研究是今后努力的方向。此外，炎症状态下细胞因子对 CYP 的调节作用的具体发生机制尚不明确，亦有待进一步研究。

　　参 考 文 献

　　1 Dickmann LJ,Patel SK,Rock DA,et al. Effects of inter-leukin-6 （ IL-6 ） and an anti-IL-6 monoclonal antibody ondrug-metabolizing enzymes in human hepatocyte culture[J].Drug Metab Dispos,2011,39（ 8） : 1415-1422

　　2 Dallas S,Chattopadhyay S,Sensenhauser C,et al. Interleu-kins-12 and -23 do not alter expression or activity of multiplecytochrome P450 enzymes in cryopreserved human hepato-cytes[J]. Drug Metab Dispos,2013,41（ 4） : 689-693

　　3 Gorski JC,Hall SD,Becker P,et al. In vivo effects of in-terleukin-10 on human cytochrome P450 activity[J]. ClinPharmacol Ther,2000,67（ 1） : 32-43

　　4 Sunman JA,Hawke RL,Lecluyse EL,et al. Kupffer cell-mediated IL-2 suppression of CYP3A activity in human hepa-tocytes[J]. Drug Metab Dispos,2004,32（ 3） : 359-363

　　5 Aitken AE,Richardson TA,Morgan ET. Regulation ofdrug-metabolizing enzymes and transporters in inflammation[J]. Annu Rev Pharmacol Toxicol,2006,46: 123-149

　　6 Aitken AE,Morgan ET. Gene-specific effects of inflammato-ry cytokines on cytochrome P450 2C,2B6 and 3A4 mRNAlevels in human hepatocytes[J]. Drug Metab Dispos,2007,35（ 9） : 1687-1693

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