血管紧张素转化酶（ ACE） 2 是肾素-血管紧张素系统（ RAS） 中关键性酶，ACE2 被认为是 ACE-血管紧张素（ Ang） Ⅱ-Ang 受体（ AT） Ⅰ轴引起的血管收缩、增殖、纤维化、促炎的内源性调节因子〔1〕。ACE2 能维持 RAS 系统的平衡。RAS 系统中ACE 是二肽酶，能水解底物 AngⅠ羧基末端的两个氨基酸转化为 AngⅡ，AngⅡ是 RAS 系统中主要的活性肽，Ang Ⅱ与 ATI 结合产生一系列生物学功能。ACE2 与 ACE 具有同源性，ACE2是单肽酶，能从底物的羧基端解离一个氨基酸，其底物包括AngⅠ、Ang Ⅱ、去 9 位精氨酸缓激肽、孤儿 G 蛋白耦联受体（ apelin） -13、内啡肽及神经加压素〔1,2〕。ACE2 能水解十肽 AngⅠ羧基端的亮氨酸转变为九肽 Ang 1 ~ 9,ACE2 能水解八肽Ang Ⅱ（ 1 ~ 8） 羧基端的苯丙氨酸转变七肽 Ang 1 ~ 7,Ang 1 ~ 7能与细胞膜上的 G 蛋白耦联受体 MAS 结合，从而抑制 AngⅡ的聚集〔3〕。ACE2 以 AngⅡ为底物催化其转化为 Ang 1 ~7 的催化活性是以 AngⅠ为底物催化其转化为 Ang 1 ~9 的 400 倍〔4〕。

　　ACE2 较其他肽有较强的催化活性使 AngⅡ转化为 Ang 1 ~ 7.ACE-AngⅡ-ATI 与 ACE2-Ang 1 ~ 7-Mas 的作用相拮抗〔5,6〕。本文就 ACE2 的功能作一综述。

　　1 ACE2 的结构

　　ACE2 属 1 型跨膜糖蛋白，包含 805 个氨基酸，ACE2 主要以膜连接蛋白的形式存在，在尿液及血浆中存在可溶性 ACE2.ACE2 细胞外结构域包含一个具有催化活性的金属钛酶结构区（ 锌结合域） ,其与 ACE 的催化区有 42%的序列一致，61%的序列具有相似性〔4〕。ACE2 的主要底物是 Ang Ⅱ，它也能与其他底物发生低亲和力反应〔5,7 ~9〕。目前证明，在其他哺乳动物中ACE3、钙黏蛋白（ collectrin） 与 ACE 也具有同源性。ACE2 细胞内的 N 端无催化活性，其氨基酸系列与 collectrin 有 48% 一致。

　　ACE2 可从细胞膜上脱落，进入循环及尿液中，ACE2 在血浆中的活性极低，可能作为内源性抑制剂。肿瘤坏死因子转化酶（ TACE/ADAM17） 与 ACE2 的胞外区结构域的解离有关〔10〕。

　　ACE2 的胞质尾区包含能与钙调蛋白相连接的位点，该结合位点与胞外区的具有活性的催化结构区从胞膜上解离有关。

　　2 ACE2 的生物学作用

　　ACE2 是 RAS 系统的一个重要组成部分，表达于肾脏、肺、胃、肠、骨髓、脾、肝、视网膜、胎盘、卵巢、脑组织、心脏、睾丸、冠状动脉、动脉、静脉、脂肪组织、内皮细胞、巨噬细胞等组织细胞〔2,7,9,11〕。ACE2 能与 ACE 的作用相拮抗，起到调节组织中信号肽的平衡的作用。它在不同疾病阶段起重要的作用。

　　2. 1 ACE2 与肿瘤 RAS 系统在肿瘤微环境中通过旁分泌的形式来影响肿瘤的生长、血管的生成及肿瘤的侵袭、转移。ACE2 作用于 Ang-Ⅱ产生内源性 7 肽 Ang 1 ~ 7,Ang 1 ~ 7 与MAS 受体结合通过一系列信号转导而发挥抗肿瘤细胞增殖、血管生成、侵袭及转移的作用〔12〕。在人肺癌细胞 A549 中 ACE2的过表达及 Ang-Ⅱ的减少抑制肿瘤细胞的增殖，机制为 Ang1 ~ 7与 MAS 受体结合后可减少环氧化酶（ COX） 2 及抑制丝裂原激活蛋白激酶（ MAPK） 信号转导途径〔13,14〕。Ang 1 ~ 7 可通过减少肿瘤相关成纤维细胞的增殖及纤维化反应使人原位乳腺癌的体积减小，其机制为 Ang 1 ~ 7 增加了 MAPK 磷酸酶（ DUSP） 1 的表达，使 MAPK 去磷酸化而抑制信号转导〔15〕。组蛋白脱乙酰酶（ HDAC） 1 过表达于实体肿瘤，具有促进肿瘤生长的作用，Ang 1 ~7 通过去磷酸化 HDAC1 的丝氨酸（ Ser） 421及 Ser423 而抑制肿瘤的增殖〔16〕。

　　RAS 系统在肿瘤微环境中抑制血管的生成。Ang 1 ~ 7 通过去磷酸化叉头转录因子（ FOXO1） 的 Ser256 使转录因子FOXO1 活化，FOXO1 易位至内皮细胞及肿瘤细胞核活化与凋亡、细胞周期阻滞及氧化应激耐受有关的基因。Ang 1 ~7 通过FOXO1 的活化抑制内皮细胞血管的生成〔16,17〕。老鼠体内一氧化氮（ NO） 的释放与 Ang 1 ~ 7 抗血管生成的特性有关〔18〕。在体外实验中，Ang 1 ~7 能抑制内皮细胞管腔的形成。Ang 1 ~7可抑制人肺癌 A549 细胞管腔的形成及减少肿瘤内的血管密度。Ang 1 ~7 通过减少血管内皮生成因子（ VEGF） A、胎盘生长因子（ PIGF） ,增加可溶性血管内皮生长因子受体（ sFlt） -1,从而抑制促血管生成的信号转导途径〔19〕。

　　ACE2-Ang 1 ~ 7-MAS 轴与肿瘤的侵袭及转移有关。基质金属蛋白酶（ MMPs） 可降解细胞外基质，是肿瘤侵袭及转移的标志，Ang 1 ~7 可抑制 MMP-2 及 MMP-9 的表达及活性，其基质为抑制了磷酸酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B（ PI3K/AKT） 、p38及 c-Jun 氨基末端激酶（ JNK） 的信号转导途径〔20〕。上皮细胞-间充质转化（ EMT） 是上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程，在癌症转移中发挥了重要作用。其主要的特征有细胞黏附分子 E-cadherin 表达的减少、细胞角蛋白细胞骨架转化为波形蛋白为主的细胞骨架及形态上具有间充质细胞的特征等。ACE2 过表达于肺癌细胞 A549 使得 E-cad-herin 表达的增加，下调波形蛋白及 α-平滑肌肌动蛋白（ SMA）的表达。说明 ACE2 可通过抑制肺癌细胞的 EMT 作用而抑制肿瘤的侵袭及转移〔21〕。

　　2. 2 ACE2 与代谢综合征 代谢综合征以高血压、肥胖、脂质代谢异常和胰岛素抵抗（ 高胰岛素血症、空腹血糖升高和糖耐量异常） 为特征。胰岛素抵抗是代谢综合征中心环节，是引起代谢综合征中其他异常的基础。局部 RAS 通过自分泌及旁分泌的形式存在于胰腺及脂肪组织。饮食对局部 RAS 具有调节作用，高糖饮食使胰腺中的血管紧张素原、ACE 及 AT1 的表达增加，高糖高脂饮食使脂肪组织中的 ACE2 及 Ang 1 ~7 的表达增加。使用 ACE 抑制剂、AT1 拮抗剂可改善高血糖症。在糖尿病小鼠中，上调 ACE2 可改善高血糖症。目前已明确 RAS 系统中的 Ang 1 ~7 可通过糖的摄取及抗胰岛素抵抗相关的氧化应激来改善代谢综合征。Ang 1 ~7 与胰岛素在人大血管内皮细胞及小鼠心脏具有一些相同的信号转导效应器酶。Ang 1 ~ 7在人大血管内皮细胞能通过 MAS 受体磷酸化 PI3K/AKT 活化信号转导途径，Ang 1 ~7 去磷酸非受体酪氨酸激酶 c-Src、细胞外信号调节激酶（ ERK1/2） ,抑制烟酰胺腺嘌噙二核苷磷酸（ 还原型辅酶Ⅱ） （ NADPH） 氧化酶的活性负调节 Ang Ⅱ/AT1 信号转导功能。在小鼠心脏 Ang 1 ~7 通过 AT1 磷酸化胰岛素受体底物 1（ IRS-1） 、Janus 激酶 2（ JAK2） .Ang 1 ~7 可调节以下 8个胰岛素信号转导中下游效应器酶的磷酸化： AKT1（ RAC-α 丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶） 、PRAS40/AKT1S1（ 富含脯氨酸、分子量为 40 kD 的 Akt 底物蛋白/富含脯氨酸 Akt1 底物蛋白 1） 、小囊蛋白 （ CAV1） 、FOXO1、MAPK1/ERK2、桩 蛋 白 （ PXN） 、PI3KC2A、波形蛋白 （ VIM） .Ang 1 ~ 7 诱导一类 PI3K 活化，PI3K 磷酸化 AKT1 的苏氨酸（ Thr） 308、Ser473 及 Ser124,活化的 AKT1 可磷酸化 PRAS40,使 PRAS40 与雷帕霉素靶蛋白（ mTOR） 复合物解离，mTOR 的活化与胰岛素抵抗有关，而去磷酸化 PRAS40,PRAS40 与 mTOR 复合物结合，抑制 mTOR 活性。

　　AKT 通过去磷酸化下游的 FOXO1 Ser256 而使 FOXO1 活化，有利于肝糖原的输出，反之磷酸化 FOXO1 的 Ser256、Ser319、Thr24 使其由细胞核进入细胞质并丧失转录活性。Ang 1 ~ 7 诱导 PI3KC2A 的 Ser338 的磷酸化使葡萄糖转运子 4（ GLUT4） 易位到细胞膜。GLUT4 与葡萄糖的转运有关。Ang 1 ~7 可调节脂肪代谢，正常饮食喂养的 TGR（ A1 ~ 7） 3292 动物，血中 Ang1 ~ 7增加，减少了甘油三酯、胆固醇及脂肪组织。MAS 剔除导致 FVB/N 小鼠血脂异常、胰岛素抵抗、高瘦素及低脂联素。与野生型相比增加了腹部脂肪组织及降低了糖的摄取〔22,23〕。

　　2. 3 ACE2 与动脉粥样硬化 在动物及人的动脉粥样硬化中，血管的内皮细胞、平滑肌细胞及巨噬细胞上存在 ACE2 的mRNA 及蛋白质的表达，说明 ACE2 的表达与动脉粥样硬化有关。动脉粥样硬化的早期事件是内皮功能紊乱。过表达 ACE2可改善内皮依赖的血管松弛，增加内皮细胞官腔的形成活性及有利于内皮细胞的迁移。ACE2 缺陷小鼠的主动脉由乙酰胆碱诱导的内皮依赖的血管松弛作用受损。氧化应激是动脉粥样硬化的病理特征，过表达 ACE2 脐静脉内皮细胞减少了活性氧自由基的形成、核因子（ NF） -κB 的 DNA 连接活性、Ang Ⅱ诱导的 p22 phoxp 表达。ACE2 通过 Ang 1 ~ 7 发挥抗感染特性，主动脉 ACE2 表达减少使促炎因子表达增加，如： 肿瘤坏死因子 α（ TNF-α） 、白细胞介素（ IL） -6、单核细胞趋化蛋白（ MCP） -1、血管细胞黏附分子（ VCAM） -1、MMP-2、MMP-9,有利于白细胞黏附至内皮细胞及血管壁。ACE2 调控巨噬细胞与内皮细胞的黏附。ACE2 在脐静脉内皮细胞的过表达减少了 TNF-α 诱导的巨噬细胞与内皮细胞的黏附； ACE2 沉默则黏附增加。ACE2 抑制血管平滑肌细胞的增殖及迁移。在体内，ACE2 的过表达减少了与血管平滑肌细胞的增殖有关 ERK1/2、p38 活化及 JAK2、信号转导及转录激活因子（ STAT） 3 蛋白质水平。血管平滑肌细胞过表达的 ACE2 可抑制 Ang-Ⅱ诱导的 MMP-9 的表达，从而抑制血管平滑肌细胞迁移。ACE2 可通过 Ang 1 ~ 7 抑制单核细胞的黏附及迁移。ACE2 缺陷人单核细胞白血病（ THP-1） 巨噬细胞对内皮细胞黏附增加。过表达的 ACE2 能抑制在 THP-1巨噬细胞上 Ang-Ⅱ诱导的 MCP-1 的表达〔24〕。

　　2. 4 ACE2 与血栓 ACE2-Ang 1 ~ 7-MAS 轴具有抗血栓形成的功能。ACE2 通过水解作用产生 Ang 1 ~7,Ang 1 ~7 与 MAS受体结合抑制血栓的形成。血小板活化后的黏附、聚集及释放与血栓形成有关。内皮细胞及血小板上存在 Ang 1 ~7 的受体MAS.Ang 1 ~ 7 可通过内皮细胞抑制血小板的活化。Ang 1 ~7 与内皮细胞上的 MAS 受体结合后通过 PI3K / Akt / 内皮型一氧化氮合酶（ eNOS） 信号转导途径刺激前列环素（ PGI2） 的产生及 NO 的释放，NO 可使血小板内的环磷乌苷（ cGMP） 增加抑制血小板的活化，PGI2 与血小板上的受体（ IP） 结合使血小板内的环磷腺苷（ cAMP） 增加而抑制血小板的活化。Ang 1 ~7 可直接抑制血小板的活化，Ang 1 ~ 7 与血小板上的 MAS 受体结合而使血小板内的 NO 的合成增加而抑制血小板的活化〔25〕。

　　2. 5 ACE2 与肝纤维化 ACE2-Ang 1 ~ 7-MAS 轴在不同的器官中具有抗纤维化的功能，如： 肝脏、肺、心脏、肾脏。肝纤维化是多种原因引起的慢性肝损害所致的病理改变，表现为肝内细胞外间质成分（ 特别是胶原） 过度异常地沉积，并影响肝脏的功能。ACE2 通过降解 Ang-Ⅱ及产生 Ang 1 ~ 7 抑制肝纤维化。

　　ACE2 基因剔除使慢性肝损伤小鼠模型肝脏中的胶原、TNF-α增加，加重了肝纤维化； 而注射重组的 ACE2 可使小鼠肝纤维化得到改善。在慢性肝损伤小鼠模型中 ACE2 在肝脏的活性增强，血浆中 Ang 1 ~7 水平增加〔26〕。在结扎胆道的 BLD 小鼠中注射 Ang 1 ~7 使肝脏中的胶原、羟脯氨酸减少； 并使Ⅰ型胶原 α1基因（ collagenIA1） 、α-SMA 、VEGF、结缔组织生长因子（ CTGF） 的基因表达减少，改善肝纤维化； MAS 的拮抗剂 A799促使 BLD 小鼠肝脏中的胶原沉积，转化生长因子（ TGF） -β1 及羟脯氨酸增加。ACE2-Ang 1 ~ 7-MAS 轴在肝脏中具有抗纤维化的功能〔27〕。

　　2. 6 ACE2 与哈特纳普病 哈特纳普病患者可出现光敏性皮疹、精神迟钝、烦躁不安、身材矮小、头痛、步态不稳、虚脱或晕厥等症状。中性氨基酸转运体（ BOAT） 1 基因突变与哈特纳普病的发生有关。ACE2 高度的表达于肠道上皮细胞，能与BOAT1 中性氨基酸转运体连接，从而促进氨基酸重吸收入血液。当氨基酸缺乏时，肠道可发生炎症，并出现腹泻症状，ACE2 可通过氨基酸内稳态、抗菌肽的表达、肠道微生物的平衡来调节肠道上皮细胞的免疫〔28〕。

　　2. 7 ACE2 与其他 ACE2 产生的 Ang 1 ~ 7 在缺血性脑卒中通过调节不同来源 NO 的释放使脑梗死面积减小及脑功能障碍减轻，从而起到脑保护的作用。另外，脑组织中的Ang 1 ~7能调节学习及记忆功能。表达与生殖系统的Ang 1 ~7调节子宫内膜功能、精子发生、卵泡成熟、排卵、怀孕过程。在兔的玻璃体内注入 Ang 1 ~7 可使眼压降低，说明 Ang 1 ~7 可能具有降低眼压的功能。糖尿病鼠眼内注入Ang 1 ~7可使糖尿病视网膜病变减轻〔22〕。

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