摘要：肝硬化是慢性肝病的终末阶段， 难以明确病因的肝硬化是临床常见难题。影像学和组织病理学检查是评估肝硬化程度和分期、鉴别肝硬化病因的重要手段， 文章对肝硬化的影像学和病理学诊断以及病因诊断思路做一综述。

　　关键词：肝硬化； 不明原因； 病理学； 影像学； 诊断；

　　肝硬化是由一种或多种病因引起的以肝组织弥漫纤维化、假小叶和再生结节为组织学特征的进行性慢性肝病， 临床以门静脉高压和肝功能减退为特征。持续的慢性肝损伤都可能最终进展至肝硬化， 难以明确病因的肝硬化也是临床常见难题。本文对肝硬化的病理及影响特征， 以及病因诊断思路做一综述。

　　1 肝硬化的病理概念和特征

　　1.1 肝硬化的病理概念和分期"肝硬化"的术语

　　于1819年首次被法国学者提出并沿用至今， 用于描述慢性肝病终末期的肝组织"疤痕"状态， 其组织病理学特征是肝细胞再生结节被纤维索包绕。肝硬化的定义包含3个基本病理要素， 这3个要素被病理学家用作确立肝硬化诊断的必要条件， 即： （1） 弥漫分布的； （2） 肝细胞再生结节； （3） 纤维间隔包绕。因此"肝硬化"这一术语的含义， 已从最初的对大体外观的描述转为镜下病理特征的概括。

　　多个纤维化分期半定量评分系统用于评价慢性肝炎时肝纤维化的程度， 较为常用的有朔伊尔 （Scheuer's） 评分、Batts-Ludwig评分、METAVIR评分以及Ishak评分。Ishak评分把纤维化分1~6期， 6期为肝硬化；其他评分均分为1~4期， 4期为肝硬化[1].Laennec评分进一步把肝硬化分为4A、4B和4C期， 4A期为轻度肝硬化， 纤维间隔较细， 未形成结节；4B期为中度肝硬化， 可见部分粗纤维间隔， 形成部分结节；4C期为重度肝硬化， 可见很粗大的纤维间隔和较多结节。

　　1.2 肝硬化的病理分型

　　肝硬化有不同的病理分型， 如根据结节的形态， 分为大结节性肝硬化和小结节性肝硬化；根据炎症活动程度， 分为活动性和非活动性肝硬化；根据纤维组织的特征， 分为进展为主型、逆转为主型和中间型肝硬化。

　　根据再生结节的大小可分为小结节性肝硬化 （结节<3 mm） 和大结节性肝硬化 （结节>3 mm） .肝硬化的病理检查可能会因标本体积小， 不能获得完整的假小叶结构而导致肝硬化诊断不足， 这些情况下肝实质组织中缺乏正常的门管区、异常血管走向、肝动脉不伴随门静脉、粗大的纤维间隔等提示诊断的价值。以往认为小结节肝硬化多见于脂肪肝或酒精性肝病、大结节肝硬化多见于病毒性肝炎或代谢性肝病， 但由于肝硬化的发展是一个动态过程， 根据结节的大小往往不能提示病因。

　　根据肝硬化是否合并炎症坏死， 把肝硬化分为活动性肝硬化和非活动性肝硬化， 活动性肝硬化仍处于疾病进展期， 预后较差；非活动性肝硬化处于相对稳定期， 预后较好。

　　肝纤维化是一个动态的过程， 病因持续存在使纤维化进展， 去除病因可能是纤维化逆转。进展期和逆转期的纤维间隔有不同的形态学特征， 进展期纤维间隔粗大， 胶原纤维疏松聚集， 三色染色呈深浅混合；逆转期纤维间隔细而致密， 间隔可片段化或被肝细胞中断。国内北京友谊医院提出的肝纤维化北京分型已被国内外学者所接受， 可用作治疗效果的评价和评估疾病预后， 该分型把肝纤维化分为进展为主型 （>50%的纤维间隔处于进展期） 、逆转为主型 （>50%的纤维间隔处于逆转期） 和中间型 （进展期和逆转期纤维间隔占比相当） [2,3].

　　1.3 不同病因所致肝硬化的病理特征

　　不同病因引起的肝纤维化和肝硬化有不同的组织病理学模式， 有助于病因的诊断。对于临床诊断肝硬化的组织标本， 须详尽细致的观察每一个汇管区及肝小叶结构， 综合分析组织病理学模式。

　　常见的纤维化模式有： （1） 汇管及汇管周围为主的纤维化。以汇管区纤维增生为主， 汇管区增生的纤维向肝实质延伸， 形成汇管-汇管或汇管-静脉的纤维间隔并包绕形成假小叶， 常见于以汇管区病变为主的疾病， 如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、肝内胆管病变 （原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎等） 、Wilson病等。 （2） 小叶为主的纤维化和窦周纤维化。特征是汇管区纤维增生较轻而肝小叶内纤维增生显着， 增生的纤维沿肝窦走行并包绕肝细胞， 常见于以小叶病变为主的疾病， 如非酒精性脂肪肝炎、酒精性肝病、肝静脉流出道梗阻糖尿病等。 （3） 反极性肝硬化。肝窦阻塞综合征、Budd-Chiari综合征等肝静脉回流障碍疾病时， 肝损伤及纤维增生以肝静脉周围的腺泡3区明显， 静脉-静脉间形成纤维连接， 而汇管区病变轻微。 （4） 胆汁性肝硬化。见于胆管病变引起的肝硬化， 纤维走向以汇管-汇管为主且极不规则， 形成的假小叶大小、形态不一， 又称"七巧板样"或"拼图样"肝硬化， 此外纤维间隔和肝实质交界处还可见因细胆管反应和肝细胞淤胆形成的组织稀疏、晕征 （halo sign） . （5） 特殊形式的纤维化。先天性肝纤维化时， 汇管区胆管板畸形伴纤维增多， 但并不形成增生结节和假小叶。囊性纤维化时， 可见不均一分布的胆汁型肝硬化。

　　此外， 肝硬化的一些伴随病理特征也具有病因诊断价值， 如肝细胞内铜沉积见于Wilson病或胆汁性肝硬化；多种病因 （尤其酒精） 所致的肝硬化均可出现含铁血黄素沉积， 重度铁沉积需考虑血色病；肝硬化伴肝细胞脂肪变性和气球样变性提示酒精性或非酒精性脂肪肝病可能；明显的肝窦扩张需考虑肝静脉流出道梗阻， 如Budd-Chiari综合征、右心功能不全等。

　　2 肝硬化的影像学诊断

　　超声、CT、MRI是最为常用的肝脏影像检查手段， 对肝硬化的诊断有重要价值。肝硬化的影像学诊断主要依据门脉高压的影像学改变和肝脏形态失常改变。

　　2.1 门脉高压的影像学改变

　　以下征象提示门脉高压： （1） 门脉增宽伴曲张， 门脉内径>13 mm; （2） 脾脏体积增大， 脾脏大小超过6个肋单元 （1个肋骨或肋间为1个肋单元） 、脾厚>40 mm、脾脏上下径>120 mm、或脾脏下缘低于肝脏下缘， 均提示脾脏增大； （3） 异常门体分流， 如食管胃底静脉、附脐静脉、后腹膜静脉、胃周静脉、网膜静脉、腹膜静脉、肛周静脉等的静脉曲张分流、脾肾分流等。

　　2.2 肝脏形态改变

　　肝硬化时会出现肝段的萎缩、代偿增生和形态改变， 主要是肝右叶和左中叶 （Ⅳ-Ⅷ段） 萎缩， 左外叶和尾叶 （Ⅰ-Ⅲ段） 增生。其他形态改变包括肝脏表面结节状改变、肝裂增宽、胆囊窝和肝门门管周围空间扩大、肝静脉变细、和肝右后叶切迹等[4].

　　这些形态学的改变多凭借主观判断， 但也有部分指标可以客观测量。如可通过测量门脉右支前壁到肝左叶后缘的距离评价门管周围空间是否扩大， >10 mm为异常， 其诊断肝硬化的敏感度93%, 特异度92%.通过测量尾叶右叶比 （caudate to right lobe, CRL） 评价是否存在右叶萎缩及左叶增生， 方法是在CT或MRI的冠状面上沿门脉主干右侧壁画竖线1, 沿尾叶左缘画竖线2, 沿肝右侧缘画竖线3, 竖线1到2的距离和竖线1到3的距离的比值即CRL.有研究显示正常肝脏CRL均值为0.3, 而肝硬化肝脏为0.8;以0.9做为临界值， 诊断肝硬化的敏感度71%, 特异度77%, 准确度74%[5].还有研究通过CT三维重建计算不同肝段的体积， 来评价肝脏形态的改变；还有研究对肝脏表面的结节状改变进行定量评价， 这些方法都有助于肝硬化和肝纤维化诊断， 但由于操作复杂未广泛推广[6].

　　2.3 其他的影像学特征

　　肝脏的一些影像学变化有助于病因的诊断， 如脂肪肝时CT表现肝组织密度降低， 肝脏CT值低于脾脏10 U, 肝/脾CT值比小于0.85;糖原沉积时表现肝体积增大， CT呈高密度改变， 但由于糖原累积症常伴脂肪肝， 脂肪的低密度会抵消糖原的高密度， 糖原累积症的CT肝脏表现可以是低密度、等密度或高密度；血色病时肝组织铁沉积， CT表现密度增加， MRI密度降低， 尤其在T2相肝脏的密度低于肌肉组织；淀粉样变性时CT密度不均匀降低， 增强期浸润部位呈高密度。

　　2.4 肝硬化影像学诊断注意事项

　　肝硬化影像诊断主要依据门脉高压的表现和肝脏形状失常， 而这些影像学特征和其他疾病多有重叠。如脾大可见于多种非门脉高压性疾病， 如血液系统疾病和慢性感染， 还可见于脾静脉回流障碍导致的区域性门脉高压 （左侧门脉高压） ;异常门体分流可见于多种原因引起的非硬化性门脉高压， 如门静脉发育异常、门静脉血栓、血吸虫病、结节病、Budd-chiari综合征等。因此， 在影像诊断过程中， 必须要注意脾肿大不等于门脉高压、门脉高压也不等于肝硬化这两个概念， 尤其是门脉高压表现突出而肝脏外形基本正常的病例， 要注意鉴别非肝硬化的病因所致的门脉高压。

　　3 特发性非硬化性门脉高压影像和病理学特征

　　特发性非硬化性门脉高压 （idiopathic noncirrhotic portal hypertension, INCPH） 是一组较少见的临床综合征， 它的特征是没有肝硬化的组织学表现但有门脉高压的临床表现， 并且排除已知的可以引起门脉高压的肝内外原因。INCPH的病因和发病机制尚不明确， 目前认为可能的原因包括免疫紊乱、慢性感染、毒物或药物损伤、微血栓形成、基因异常等。最常见的临床表现为食管胃底静脉曲张和脾肿大， 通常肝功能代偿良好， 腹水和肝性脑病较少见。INCPH常常被误诊为肝硬化， 因此本节对其病理和影像特征做一叙述[7].

　　INCPH的组织病理学特征是门脉细分支的闭塞性改变， 通常无明显纤维增生， 或出现纤细的、不完整的纤维间隔包围形成界限不清的结节， 类似不完全结节性肝硬化的表现。病理检查是诊断INCPH的重要手段， 其主要病理改变包括[8]: （1） 门静脉及汇管周围病变， 典型病变包括门静脉管腔狭窄、管壁增厚或门静脉分支缺失， 门静脉血管瘤样改变， 门静脉向肝实质内疝入， 汇管周围血管增生等。 （2） 肝小叶病变， 主要是肝窦扩张， 部分病例伴肝窦淤血或窦周纤维化。 （3） 肝小静脉病变， 主要是中央静脉扩张伴或不伴静脉周围纤维化。 （4） 部分病例可见不完全结节性肝硬化或结节性再生性增生 （NRH） .

　　INCPH的影像可表现显着的门脉高压和巨脾， 但肝脏表面无明显的结节状改变， 左中叶 （IV段） 无萎缩， 区别于肝硬化。门脉细分支闭塞影像上可表现肝内门脉分支无阻塞变细 （smooth tapering） 、门静脉近端和远端管径相差显着、中等门静脉分支突然衰减、门静脉分支截断等， 病变显着者可出现肝动脉代偿性扩张[9].

　　4 肝硬化病因诊断临床思路

　　4.1 详细的病史询问和详尽的体格检查

　　不明原因的肝硬化通常已排除病毒性肝炎等常见的病因， 因此临床上遇到的病例以常见但难以诊断的疾病[如自身免疫性肝炎肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎 （NASH） 肝硬化、抗线粒体抗体 （AMA） 阴性的原发性胆汁性胆管炎等]和少见或罕见疾病 （如遗传代谢性疾病） 为主。详细询问病人的起病时间、症状、体征、病程中做过哪些检查以及各项检查的结果， 特别是发病过程中肝功能生化指标的变化对诊断有重要价值， 需要详细了解各项指标的变化、峰值和平均值等。有反复丙氨酸氨基转移酶 （ALT） 增高病史， ALT峰值经常超过5倍正常上限， 伴IgG升高和 （或） 自身抗体阳性者， 要考虑到自身免疫性肝炎可能；ALT持续轻度增高， 肥胖或糖尿病病人， NASH肝硬化可能性大；持续的ALP、谷氨酰转肽酶 （GGT） 增高考虑胆汁性肝硬化；不伴GGT增高的胆汁淤积要考虑1型或2型家族性肝内胆汁淤积症可能；病程中肝功能持续正常且肝功能代偿良好， 需考虑血管性肝病可能。详尽的体格检查也非常重要， 除肝掌、蜘蛛痣、肝脾相关体格检查外， 对可能有病因提示的体征要格外留意， 如提示严重胆汁淤积的黄瘤， Wilson病的K-F环和神经系统体征， 血色病的皮肤色素沉着、内分泌改变和关节受累改变等。

　　4.2 识别肝损伤的类型

　　根据病程中肝功能生化检查的特征分析肝损伤的类型， 有助于进一步的病因分析。常见的肝损伤类型有： （1） 肝细胞型肝损伤：临床表现ALT、天冬氨酸氨基转移酶 （AST） 的增高， 严重者可出现肝细胞性黄疸、胆酶分离、凝血功能障碍， 常见病因包括病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、非酒精性和酒精性脂肪感染、Wilson病等。需要注意的是， 很多慢性肝病至肝硬化阶段后ALT和AST水平往往不高， 仔细询问病程中肝功能生化的动态变化可提供有价值的信息。 （2） 胆汁淤积性肝损伤：ALP和GGT增高为主， 严重病例可出现黄疸。肝外胆管梗阻可引起胆汁淤积性肝损伤， 但更常见病因是肝内胆汁淤积性肝病， 如原发性胆汁性胆管炎 （PBC） 、原发性硬化性胆管炎 （PSC） 等， 近年来家族性进行性胆汁淤积症、Alagille综合征等少见肝病引起的胆汁淤积也越来越引起重视。 （3） 胆红素代谢异常：肝脏生化指标表现为胆红素增高， 不伴有ALT、AST、ALP、GGT等其他指标的异常， 通常由胆红素代谢过程的先天异常所致， 较少发展到肝硬化。 （4） 血管性肝病：门静脉、肝动脉或肝静脉等的主干或分支受累， 临床表现以肝组织缺血或淤血及门脉高压为主， 合并脾肿大时会出现白细胞和血小板降低及贫血， 但该类病人通常肝功能代偿良好， 病程中肝功能也基本处于正常范围。

　　4.3 熟知肝硬化的常见病因， 遵循先常见病、后少见病的诊断思路

　　多种病因可以引起肝损伤， 慢性持续的肝损伤最终可引起肝硬化。主要病因有： （1） 感染性病因， 如肝炎病毒、非嗜肝病毒、细菌、真菌、寄生虫等的感染； （2） 非酒精性脂肪肝病 （NAFLD） .国外研究显示NAFLD可能是不明原因肝硬化的主要原因， 对临床有一定参考[10]; （3） 药物性肝损伤 （DILI） ; （4） 酒精性肝病 （ALD） ; （5） 自身免疫性肝病， 包括自身免疫性肝炎 （AIH） 、PBC、PSC等； （6） 遗传性代谢性肝病是引起肝硬化较为少见的病因， 包括Caroli综合征、Alagilli综合征、先天性胆道闭锁等遗传性发育异常， 以及肝组织铜、铁、卟啉、氨基酸、尿素、糖、果糖、乳糖、脂蛋白和脂质、胆红素、胆汁酸等的代谢异常引起的肝脏疾病； （7） 胆汁淤积性肝病， 包括肝外胆汁淤积和肝内胆汁淤积； （8） 血管性肝病， 累及肝静脉、门静脉、肝动脉及其分支的疾病； （9） 其他系统疾病累及肝脏， 如心血管疾病、内分泌疾病、血液疾病、结缔组织病等[11].

　　4.4 诊断原则

　　有的放矢， 合理选择辅助检查， 逐步缩小鉴别诊断范围。

　　4.4.1 不要忽略常规检查

　　常规的检查包括血尿粪常规、血生化、免疫学检查、病原学检查、铜铁等肝脏代谢指标等， 通过仔细分析常规检查结果， 可以了解病情发生发展经过、识别肝损伤类型。

　　4.4.2 重视影像学检查

　　超声、CT、MRI等检查对不明原因肝硬化的诊断至关重要， 可以发现肝脏的发育异常、形态异常、胆管病变、血管病变、门脉高压、占位性病变、异常沉积等， 既可用于肝脏疾病评估， 又可用于病因诊断。临床医生须提高影像诊断的基本功， 自己要能熟练阅读CT、MRI等影像， 而不是仅依赖影像科医生给出诊断报告。

　　4.4.3 病理和临床要密切结合

　　对于无创检查不能明确病因的肝脏疾病， 只要没有禁忌都应进行肝脏组织病理学检查。大部分肝损伤性疾病， 包括肝硬化， 其病理改变都是特征性而非特异性， 直接通过病理表现作出病因诊断的疾病较少， 大多需在病理检查缩小鉴别诊断范围后再做进一步的工作。肝组织病理学诊断的路径是：识别肝损伤的主要组织病理学特征和模式→缩小鉴别诊断范围→结合临床资料明确病因， 这一过程要求病理和临床完美结合[12,13].

　　肝穿刺活组织检查在大部分三级医院已常规开展， 然而由于病理科医师缺乏等原因， 大多数医院的病理科未分出肝损伤病理亚专科；同时， 由于肝病医师肝脏病理知识匮乏， 临床医师和病理医师之间缺少有效沟通， 使肝组织病理检查成为不明原因肝损伤诊断主要瓶颈。临床医师掌握肝组织病理的基本知识， 不仅可以提高对疾病的认识水平， 更有助于在临床病理多学科讨论中和病理医师更有效的沟通。有条件的医院可遴选基本功扎实的临床医师进修学习肝组织病理， 由临床医师和病理医师共同阅片完成诊断。

　　4.4.4 科学解读致病基因检测

　　近年来随着二代测序技术的应用， 大部分遗传代谢性疾病可通过外周血细胞基因测序以辅助诊断。由于遗产代谢性肝病涉及到的基因数量大、复杂性高， 基因诊断仍具挑战性， 尤其是基因检测后的数据分析及其与个体的关联更具挑战。检测到的核苷酸突变有些属于基因多态性， 而有些是真正的致病的突变， 需要正确解读。目前的致病基因检测多由基因公司完成， 在拿到报告后要自己进行分析， 通过检索已发表的文献、生物学软件分析等手段， 结合患者的临床表现来判断突变的临床意义。

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