摘    要：　传统化疗手段对于治疗癌症给患者带来的毒副作用过大, 间质化疗成为当今抗癌领域的研究热点。温敏型原位凝胶剂作为间质化疗其中一种化疗方式, 既可减少对机体正常细胞的损坏, 又可以提高对癌症的治疗效果。本文对温敏型原位凝胶剂在不同种类癌症的应用做简要概述。

　　关键词：　温敏型原位凝胶; 间质化疗; 癌症; 应用;

　　近年来, 癌症治疗已成为研究热点之一。目前, 癌症主要依靠手术、放化疗和靶向治疗等手段, 其中化疗则是癌症患者首选的治疗方式。在化疗过程中, 由于药物靶向性较弱, 药物中有效成分大部分作用于正常组织, 仅有5%的药物能够到达肿瘤部位[1]。传统化疗制剂具有直接的细胞毒性作用, 杀死癌细胞的同时也会损伤机体内免疫功能, 因此在治疗的同时也降低了患者的生存质量。

　　1、 间质化疗研究近况

　　为提高局部化疗药物浓度, 且降低全身毒副作用, 间质化疗已成为当今抗癌领域中研究热点之一。间质化疗是有选择性地将抗癌药物缓释制剂利用各种不用方式植入肿瘤组织, 从而使局部组织保持持久而高效药物浓度, 同时减轻对细胞的直接毒副作用。

　　据近年来研究报道，宋德霸[2]等利用手术植入氟尿嘧啶来分析间质化疗对乳腺癌的影响，结果显示植入组局部复发率、远处转移率、带瘤生存率分别为2.5%、10%、15%，未植入组局部复发率、远处转移率、带瘤生存率分别为12.5%、17.5%、7.5%，因此说明手术植入氟尿嘧啶的间质化疗对于治疗乳腺癌效果更佳。金光泽[3]等研究结果显示，术前间质化疗可降低高分化口腔鳞状癌细胞中环氧化酶2的表达，抑制癌周淋巴管的生长。此外，魏振宇[4]等研究发现，定期间质化疗对颅内胶质瘤术后可减轻全身的不良反应，延缓肿瘤的生长。实验通过Ommaya化疗囊联合盐酸尼莫司汀对患者进行间质化疗，复发率降低，生存率逐渐提高，受试患者无明显不良反应。

　　但是，间质化疗的植入剂耗费的成本过高，还可能会引起肿瘤组织的机械性刺激。原位凝胶剂作为一种安全有效的植入剂，与间质化疗中普通凝胶剂相比，它制备工艺简单，以溶液状态摄入体内，无需有机溶剂，并迅速形成半固体凝胶。

　　2、 原位凝胶特点与分类

　　原位凝胶是一种高分子材料, 它以溶液状态进入体内后, 可通过外界环境的改变迅速由液态转化形成非化学交联半固体凝胶的制剂[5]。原位凝胶相较于普通给药系统, 有以下优势:①原位凝胶可以以多种方式给药, 也可多途径给药;②由于原位凝胶具有特殊结构和性能, 因此与黏膜组织的黏附性强, 生物相容性好, 具有良好的缓释和控制作用, 减少用药次数[5,6];③原位凝胶具有溶液-凝胶转换性能, 它可对外界环境的改变做出不同的响应, 调整药物在体内的状态;④原物凝胶在药物吸收后可避免胃肠道的降解和肝脏的首过效应, 从而提高生物利用度[5,6]。
 

　　由于外界环境的刺激, 如温度、酸碱度、光、电、压力等, 原位凝胶会形成不同的状态, 而导致原位凝胶形成机制不同。由于影响因素不同, 原位凝胶分为以下3种:温度敏感型原位凝胶、pH敏感型原位凝胶和离子敏感型原位凝胶, 目前试验成果趋于成熟的是温度敏感型原位凝胶[7,8]。

　　3、 温敏型原位凝胶在抗癌领域的应用

　　3.1、 泊洛沙姆

　　泊洛沙姆是聚氧乙烯和聚氧丙烯组成的非离子型三嵌段共聚物, 可根据聚氧乙烯和聚氧丙烯的组成比例自由组成不同分子量大小的泊洛沙姆, 目前应用最为广泛的是泊洛沙姆188和泊洛沙姆407[9]。因其具有独特理化性质和组织黏附性, 被美国食品与药品监督管理局批准作为食品添加剂、药物赋形剂和药物输送载体, 并被美国、英国、中国等多国药典收录[10]。泊洛沙姆作为药物输送载体, 利用自身独特的理化性质, 在癌症术后治疗过程中具有良好的缓控释作用并有效地抑制癌细胞。

　　谢明华[11]等制备去甲斑蝥素 (norcantharidin, NCTD) 负载高分子材料泊洛沙姆407及泊洛沙姆188温度敏感型原位凝胶, 研究其抗肿瘤活性。实验结果显示, NCTD原位凝胶组具有缓释作用。与空白组及NCTD原药组相比, NCTD原位凝胶组肿瘤体积最小, 抑制作用最强。说明NCTD凝胶转变温度与人体温度相适应, 进入人体后可提高NCTD对肿瘤的杀伤力, 减少了用药频率和毒副作用。

　　王文[12]等实验研究某种温度敏感型水凝胶能更好地抑制肝癌细胞的生长, 这种温度敏感型凝胶剂是由泊洛沙姆407为载体与As2O3合成新型缓释剂型。研究结果显示, As2O3-P407凝胶制剂初始为液状态, 进入体内后由于外界温度升高, 制剂由溶液变成凝胶, 从而起到了缓释作用。As2O3-P407原位凝胶制剂既延长了药物对肿瘤的作用时间, 又减轻了As2O3对患者全身的毒副作用, 充分体现了温度敏感型凝胶制剂的作用机制。

　　3.2、 聚乙二醇嵌段共聚物

　　聚乙二醇嵌段共聚物是由性质不同的聚合物组合在一起构成两种或两种以上的特殊嵌段化合物, 它积聚多种聚合物优良的化学性质, 得到性能优越的功能聚合物材料。聚乙二醇属于温度敏感型原位凝胶之一, 它的作用机理是聚乙二醇嵌段共聚物包含亲水段和疏水段, 溶于水后形成球状胶束, 随着温度的改变, 球状胶束聚集形成三维网状结构凝胶[13]。利用聚乙二醇嵌段共聚物作为药物载体提高抗癌药物的生物利用度成为当今研究热点之一。

　　王强[14]等以被伊立替康修饰的聚乙二醇嵌段共聚物形成一种拓扑异构酶I抑制剂 (YP-pegol) 。研究表明, 在供试品组YP-pegol组和阳性对照品组毒性相当的情况下, YP-pegol组呈现出对癌细胞的治疗效果更好。这是由于抗乳腺癌药物伊立替康进入人体转化后, 与DNA形成三元复合物, 阻断了DNA片段的修复, 从而使肿瘤细胞裂解。在伊立替康杀死癌变细胞的同时, 也损伤了机体的免疫系统, 导致胃肠道和骨髓受到损伤。因而经过PEG化修饰后的伊立替康在室温下为黏稠溶液, 进入体内因温度的改变, 随温度的增加聚合度增加, 逐渐变为半固体, 进而延长了药物对癌变组织的作用时间, 提高了药物的疗效。

　　此外, 俞文英[15]等通过负载聚乙二醇嵌段共聚物冬凌草甲素 (oridonin, ORI) 制备功能化氧化石墨烯 (PEGylated graphene oxide, GO-PEG) 纳米粒 (ORI-GO-PEG-NPs) , 这种温敏型纳米凝胶制剂可以有效地抑制结肠癌细胞SW620和HT29的增长。实验运用差示-热重联用热分析仪对GO、PEG和GO-PEG进行化学表征, 结果显示载体GO-PEG可根据温度变化起到缓释作用。研究表明, 生理盐水组的肿瘤体积呈现一定增长趋势, 空白载体组并无明显抑制肿瘤增长现象, ORI-GO-PEG-NPs组则表现出对癌细胞的细胞毒性较强, 肿瘤体积最小。

　　3.3、 壳聚糖

　　壳聚糖又称脱乙酰甲壳素, 是由甲壳素经过脱乙酰作用得到的。壳聚糖不仅属于pH型原位凝胶, 同时也是温度敏感型原位凝胶。而壳聚糖作为温度敏感型原位凝胶则成为目前研究热点。由于生理pH条件下壳聚糖的溶解性较弱, 且壳聚糖具有较好的生物相容性和黏附性, 从而起到缓释效果。作为温敏型原位凝胶, 壳聚糖同泊洛沙姆与聚乙二醇嵌段共聚物相似, 均属反向温敏体系。在室温下为液体, 由于体内内环境温度升高, 而转化为凝胶状态[16]。此外, 壳聚糖自身也可阻断癌细胞毛细血管中内皮细胞的生成, 使细胞无法形成癌栓, 进而无法发生癌变。

　　徐晓莉[17]等研究的NCTD-半乳糖修饰壳聚糖纳米粒 (NCTD-GC-NPs) 针对人肝癌细胞SMMC-7721、HepG2具有双靶向作用, 可有效提高抗肝癌的疗效。NCTD-GC-NPs是一种温度敏感型纳米凝胶。去甲斑蝥素负载半乳糖修饰壳聚糖后进入体内可延缓释放, 增加了药物在靶向癌细胞上的有效剂量。S180荷瘤小鼠体内抗肿瘤活性实验结果表明, 各浓度下NCTD-GC-NPs对S180荷瘤小鼠肿瘤生长均有较强的抑制作用。

　　王文喜[18]等以2-羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖作为阿霉素载体发明一项用于肿瘤局部治疗的温敏型凝胶制剂。这种温敏型凝胶可在室温下以液态形式存在, 进入人体抵达肿瘤部位后由溶液迅速形成凝胶, 延长阿霉素在肿瘤部位的作用时间。同时利用高分子材料壳聚糖包裹的阿霉素可避免经淋巴和血液流至全身, 减少了系统毒性。实验以肝癌细胞H22为例, 将癌细胞H22腹腔注射至数只小鼠体内, 记录小鼠体重变化、平均存活率等数据。结果显示, 生理盐水组和空白脂质体组在60 d后小鼠全部死亡, 游离阿霉素组和阿霉素脂质体组均有1只小鼠存活, 温敏凝胶阿霉素脂质体组则有2只小鼠存活, 且体重变化幅度较小。

　　4、 展 望

　　温度敏感型原位凝胶作为一种新型给药形式, 较传统给药模式靶向性强, 毒副作用小, 提高了癌症患者的生存质量。特别是这类高分子材料属于反向温敏体系, 适用于人体温度变化, 以达到溶液-凝胶的转变, 具有传统给药系统无法比拟的优势。但是, 对于温敏型原位凝胶在抗癌领域的研究应用较少, 目前也只停留在体外实验阶段, 到临床应用还有很长一段距离。另外关于制剂材料的安全性评价、胶凝硬度、给药途径和给药方式等问题还需要解决。相信通过不断努力, 温敏型原位凝胶最终会应用于癌症治疗中。

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