1 IL-37 的基本特征
　　
　　人类 IL-1F7 是 IL-1 家族第 7 个成员 （ IL-1family 7,IL-1F7） ,后来被命名为 IL-37[1],其在小鼠体内没有表达[2].IL-37 的基因位于人类第二号染色体上，其基因表达产物共有 a ~ e 五个亚型。目前，大量研究已证实 IL-37b 具有生物学活性，是一种免疫抑制因子，并且在多种炎症性疾病中能够发挥抗炎作用。人的 IL-37 基因含有 6 个外显子，外显子 1 ~3 编码 IL-37 前体蛋白的 N 末端，外显子 4~ 6 编码 C 末端 IL-1 样细胞因子结构域。IL-37b 是五种亚型中序列最长的一个，含有外显子 1、2、4、5、6,其序列中包含了 IL-37c ~ e 的序列； 几种亚型只有 IL-37a 的序列中包含了外显子 3,因此其 N 端结构较独特，能够区别于其他亚型。IL-37a、IL-37d 与IL-37b 的编码区都包含外显子 4,可以编码 IL-1 家族细胞因子的特征性结构---β-三叶草结构，对于细胞因子与其受体的结合及触发不同的信号通路有着重要的作用，以此推测 IL-37a 和 IL-37d 也具有生物学活性。而 IL-37c 和 IL-37e 因为缺乏外显子4,不 能 编 码 β-三 叶 草 结 构，可 能 没 有 生 物 学活性[3].
　　
　　在人体淋巴结、肝脏、皮下脂肪、胸腺、骨髓、胎盘、肺、睾丸、子宫等正常组织以及淋巴瘤、结肠肿瘤等肿瘤组织中，均能够检测到 IL-37 的表达。例如，在一些人体的体细胞及肿瘤细胞系中能够检测到 IL-37 mRNA 的 表 达，如 THP-1、U937、A431、IMTLH、KG -1、HL60、HPBMC、HPT4 和 NHDC 等； 在单核细胞、扁桃体细胞和初始乳腺癌细胞中也发现有 IL-37 蛋白的表达[4 -6].
　　
　　2 IL-37 作用机制的研究
　　
　　IL-37 前体分子需要 caspase-1 切割修饰才能成为成熟分子移入细胞核，成熟的 IL-37 分泌到细胞外环境同样需要 caspase-1 的加工，但 LPS 诱导巨噬细胞分泌 IL-37 前体分子的过程不依赖 caspase-1 作用[7,8]. NLRP3 （ nucleotide-binding oligomerizationdomain-like receptor family,pyrin domain containing3） 炎性小体作为固有免疫的重要组成部分，由NLRP3、ACS 和 caspase-1 共同组成，在机体免疫反应和疾病发生过程中具有重要作用。Bulau 等[8]的研究证实 IL-37 不能抑制 ACS 和 NLRP3 缺陷型小鼠的骨髓巨噬细胞中 IL-6 和 IL-1β 的表达，表明 IL-37 的生物学活性可能还与 NLRP3 炎症小体有关。
　　
　　脂多糖（ lipopolysaccharide,LPS） 能够导致小鼠中毒性休克，诱发其全身性炎症反应的发生，大量表达促炎性细胞因子，甚至造成动物死亡。而 IL-37转基因小鼠对 LPS 刺激所表现的炎症反应程度较野生型轻，其体温下降程度较低； IL-1β、IL-6、IFN-γ等促炎症因子的表达水平与野生型对照相比也显着降低； 在致死剂量的 LPS 刺激下，IL-37 转基因小鼠的死亡率明显低于野生型对照。此外，LPS 也能在体外刺激小鼠或人巨噬细胞、外周血单核细胞等免疫细胞表达促炎性细胞因子。Nold 等在人外周血单核细胞和上皮细胞中观察到了 IL-37 对促炎性细胞因子表达的抑制现象[9].通过转染使小鼠RAW 264. 7 细胞系表达 IL-37,也能够观测到 IL-37对 TLR（ Toll-like receptor） 诱导的 TNF-α、IL-1β 和CXCL2 表达的抑制； 进一步研究采用特异性的中和抗体处理受 LPS 刺激的 RAW 264. 7 细胞，促炎性细胞因子 TNF-α、IL-1α、MIP-2 等的表达水平均升高[9]; 对 IL-37 转基因小鼠注射相应的中和抗体拮抗 IL-37 的作用，随后对其注射 LPS,小鼠血清中 IL-6 的表达显着升高，证明 IL-37 的作用的确被阻断，因而也证实了 IL-37 能够分泌到细胞外环境中发挥炎症抑制作用[8].因此，IL37 在体内与体外环境中均能够抑制 LPS 所引发的炎症反应，直接抑制多种促炎细胞因子的表达，并且在细胞内、外环境中具有双向功能。
　　
　　IL-18 与 IL-37 同属 IL-1 家族，其受体 IL-18R由 α 和 β 两条链组成，IL-18 与 IL-18R 受体结合形成的受体复合物能够诱导促炎性细胞因子 IFN-γ 表达。IL-37 与 IL-18 有很高的同源序列，IL-37b 亚型与 IL-18 结构更为相近。IL-37 的前体分子与成熟分子都能够与 IL-18Rα 结合，而且成熟分子的结合能力较前体分子更强，因此 IL-18Rα 可能是 IL-37的一个受体组成部分。IL-18 与 IL-18Rα 的结合能力较 IL-37 成熟分子更强，因此 IL-37 不能对 IL-18及其受体的结合产生竞争，从而拮抗 IL-18 的活性和功能。但是，IL-18BP （ IL-18 binding protein） 与IL-18 亲和力很强，能够抑制 IL-18 与自身受体的结合； IL-37 经 caspase-1 切割后成为的成熟分子能够与 IL-18BP 结合，增强 IL-18BP 对 IL-18 信号转导的抑制，从而抑制 IFN-γ 的表达，意味着 IL-37 可能参与并抑制固有免疫应答[9 -12].
　　
　　IL-37 的炎症抑制作用可能与抗炎因子 TGF-β及 其 下 游 信 号 因 子 Smad3 （ mothers againstdecapentaplegic homolog 3） 有关[13],其可能与 TGF-β具有类似的作用或与 TGF-β 有协同作用[14].有研究发现 Smad3 能够在胞浆中与 IL-37 相互作用，从而增强 IL-37 的抗炎作用，提示其可能参与了 IL-37的信号传导过程。采用 Smad3 抑制物 SIS3 处理RAW 细胞后，IL-37 对于炎症细胞因子表达的抑制效应明显下降； 使用 siRNA 干扰 IL-37 转基因小鼠肺中 Smad3 的作用，也使 IL-37 的抗炎效果显着下降[7,9].这些研究都证实了 Smad3 确实参与了 IL-37 的炎症抑制过程，是 IL-37 活化所必须的。
　　
　　最近有研究显示，IL-37 能够降低 TH2 细胞介导的过敏性免疫应答以及哮喘病小鼠的各项病理指标，使患急性哮喘的小鼠病情得到缓解； 而对于IL-18Ra 和 SIGIRR 缺陷的小鼠，IL-37 并没有产生同样的治疗效果，表明 IL-37 发挥作用需要 IL-18Ra和 SIGIRR 参与，SIGIRR 也可能作为 IL-37 的受体参与免疫应答[15,16].
　　
　　3 IL-37 与炎症相关性疾病
　　
　　3. 1 结肠炎
　　
　　结肠炎（ colitis） 是炎症性肠病，主要是由于环境因素引起的免疫调节失衡，其主要特点是大量的炎症性细胞因子参与炎症反应。主要临床表现腹泻、腹痛、黏液便及脓血便、里急后重、大便秘结等，常伴有消瘦乏力等，多反复发作[17].
　　
　　McNamee 等[18]建 立 了 右 旋 糖 酐 硫 酸 酯 钠（ dextran sulfate sodium,DSS） 诱导的小鼠肠炎模型，发现 IL-37 对炎症性肠炎有保护作用。IL-37 转基因小鼠的临床疾病分数较野生型低 50%; 其组织学评分也明显低于野生型小鼠的各项指标，如组织损伤以及结肠固有层中白细胞浸润等； 结肠组织中 IL-1β 和 TNF-α 的表达量与野生型相比分别下降了 5倍和 13 倍； 但转基因小鼠组织中的 IL-10 表达量显着升高。使用相应的抗体阻断 IL-10 受体，拮抗 IL-10 的作用，发现其对 IL-37 的作用并不产生影响，表明 IL-10 在 IL-37 的抗炎过程中不起主要作用。有研究显示注射 LPS 的 IL-37 转基因小鼠 MHC II 和共刺激分子 CD 86 的表达量较野生型显着降低，二者的双阳性细胞比例仅为 47%,而野生型小鼠的该类双阳性细胞比例高达 73%[9].这些分子的大量表达可以引发 T 细胞免疫应答，证明 IL-37 可能参与适应性免疫应答，抑制了 T 细胞的免疫应答，以此作为调控结肠炎的关键抑制因子。
　　
　　3. 2 类风湿性关节炎
　　
　　类风湿性关节炎（ rheumatoid arthritis,RA） 是一种以关节病变为主的慢性全身自身免疫性疾病，主要临床表现为小关节滑膜所致的关节肿痛，继而软骨破坏、关节间隙变窄，晚期因严重骨质破坏、吸收导致关节僵直、畸形、功能障碍，属自身免疫炎性疾病[19].白细胞介素、趋化因子、干扰素等细胞因子1碍是导致类风湿关节炎发病的主要机制[20].
　　
　　IL-37 以及其他一些促炎性细胞因子在类风湿性关节炎患者的血液中高表达，其中 IL-17 是一种主要由活化的 T 细胞产生的促炎性细胞因子，在 T细胞介导的滑膜炎、骨破坏等过程中起关键调节作用，是关节炎发生发展中最标志性的调节因子之一。杨超等[20]收集了 RA 患者及健康对照组治疗前后的外周血单核细胞及血清，对其中的细胞因子及 mRNA 表达水平进行检测分析，研究 IL-37 与 RA是否具有相关性。经检测，RA 患者血清中 IL-37与 IFN-γ、TNF-α、IL-1 等促炎症因子水平明显高于健康对照组，且 IL-37 的表达量与疾病严重程度呈正相关。这表明 IL-37 与 RA 的发病及病程进展存在一定关系，其可能作为炎症抑制因子，代偿性地受 TNF-α 等炎症因子的刺激而增加，即 IL-37 通过其介导的负反馈调节机制减轻 RA 患者的过度炎症反应。同样地，Zhao[21]等也发现了这一现象。治疗前，RA 患者血浆中 IL-37 与 IL-17A、IL-6、TNF-α 等炎症因子的表达水平高于健康对照组； 而经药物治疗后，IL-37 与 IL-17A、IL-6、TNF-α 表达水平与治疗前相比均下调。这些都表明 IL-37 与炎症因子共同参与了类风湿关节炎发生与发展，并作为炎症抑制因子参与了保护机体的炎症抑制过程。
　　
　　3. 3 肥胖症
　　
　　过度肥胖是一种慢 性炎症性疾病，肥胖症患者的脂肪细胞过度表达炎症因子和趋化因子，如 IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-Rα、IL-37 和 NLRP3 等 IL-1 家族细胞因子[22 ,23],巨噬细胞和其他免疫细胞被激活，诱发慢性长期的炎症反应，易导致 II 型糖尿病和心血管疾病的发生。Moschen 等[24]研究发现，进行腹腔镜下胃束带手术后，肥胖症患者的体重明显下降，同时肝脏和脂肪组织中 IL-1 家族细胞因子的表达受到显着影响： 肝脏中 IL-1β、IL-18、IL-Rα 表达量减少，IL-37、IL-1α、NLRP3 表达量不变； 皮下脂肪组织中 IL-1β 表 达 量 减 少，IL-1α、IL-18、IL-Rα、NLRP3 表达量不变，IL -37 表达量升高； 患者皮下脂肪组织中 IL-37 的表达量明显高于肝脏组织。减肥后患者肝脏和皮下脂肪组织中 IL-1 家族细胞因子的表达水平得到了调节，因而改善了胰岛素耐受作用以及炎症反应，该过程可能与 IL-37 表达水平的调节有关。
　　
　　Ballak 等[25]用高脂饮食饲养小鼠 16 周，IL-37转基因小鼠与野生型小鼠相比，脂肪组织中巨噬细胞减少，脂联素循环水平和葡萄糖耐受性、胰岛素敏感性增强。细胞实验显示，重组 IL-37 可抑制脂肪细胞中的脂肪形成并激活 AMPK（ adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase） 信号。人体脂肪组织中，高稳态 IL-37 的 mRNA 水平与胰岛素敏感度、炎症反应下调密切相关。这表明无论对于小鼠还是人类而言，IL37 对于肥胖症诱发的炎症反应和胰岛素耐受都起到了重要的抗炎调节作用，可以作为一个潜在的靶点治疗肥胖症以及胰岛素耐受和 II 型糖尿病等并发症。
　　
　　3. 4 肝损伤炎症
　　
　　给小鼠静脉注射刀豆蛋白 A（ concanavalin A,ConA） 能够诱导 T 细胞介导的肝损伤，其血清中丙氨酸转氨酶（ serum alanine aminotransferase,ALT） 和促炎性细胞因子表达量迅速增加，肝脏白细胞浸润增多和肝细胞坏死。Bulau 等[26]对 Con A 诱导的小鼠肝炎模型尾静脉注射 IL37 重组质粒 DNA,对照组注射空质粒。注射 2 h 后，血清中的 IL-1 α、IL-6、IL-5 以及 IL-9 与相比明显减少，但组织学分析和血清 ALT 水平并无显着差异，这可能是尾静脉注射的重组质粒所表达的 IL-37 在小鼠肝细胞中不均匀 分布导致。IL-37 的抑制作用在 24 h 后减弱，但 IL-6表达量始终低于对照组。证实 IL-37 在小鼠体内短暂表达能够抑制 Con A 诱发肝炎的局部性炎症反应。
　　
　　肝脏缺血再灌注（ ischemia/reperfusion,I/R） 指肝脏在缺血后立刻得到供血，此时供血不利于肝脏功能的恢复，甚至能够引起肝脏炎症性损伤或组织结构的破坏，该过程主要由各种肝细胞和库普弗细胞相互作用参与。肝细胞和库普弗细胞大量表达TNF-α、MIP-2 等促炎细胞因子和趋化因子，其在 I /R 肝损伤过程起重要作用。活化的中性粒细胞可以释放大量活性氧自由基，其对肝细胞能够造成直接损伤，进而加重肝脏组织的损伤程度[12].Sakai等[27]的研究发现，用重组 IL-37 蛋白治疗经 I/R 诱发肝损伤的小鼠，其肝损伤的程度和中性粒细胞募集下降，血清中 TNF-α、MIP-2 以及肝活性氧自由基水平降低。体外实验中，用重组 IL-37 蛋白直接作用于受 LPS 刺激的肝细胞和库普弗细胞，其 MIP-2、KC 的表达水平明显降低； IL-37 作用于受损肝细胞，降低了细胞死亡率，使 Bcl-2 的表达增强； IL-37 还能够抑制 TNF-α 诱发的中性粒细胞的活化。因此，IL-37 可以通过抑制肝细胞和库普弗细胞的促炎症细胞因子、趋化因子的表达、降低中性粒细胞活性以及直接作用于肝细胞等途径降低 I/R 引起的肝损伤。
　　
　　3. 5 重症胰腺炎
　　
　　重症 急 性 胰 腺 炎 （ severe acute pancreatitis,SAP） 属于急性胰腺炎的特殊类型，常伴有多种并发症，病人胰腺有水肿、充血，或出血、坏死，临床上出现腹痛、腹胀、恶心、呕吐、发热等症状，化验血和尿中淀粉酶含量升高等，严重者甚至引起多器官功能衰竭，病死率较高[29].SAP 的病情进展有多种紊乱的促炎性细胞因子和趋化因子共同参与，近来研究较多的与病情发展相关的细胞因子有 TNF-α、IL-6及 TGF-β1 等[30].
　　
　　姚洪锋等[14]通过胰胆管注射牛磺胆酸钠建立小鼠 SAP 模型，并采用乌司他丁（ ulinastatin,UTI） 对其进行治疗，于不同时间段对其血清和胰腺组织的细胞因子表达水平进行检测。实验结果显示，SAP组小鼠血清中的 TNF-α 和 IL-6 表达量在第 6 h、12h、24 h 随着时间延长持续增加； TGF-β1 和 IL-37 的则在 12 h 后显着下降。胰腺组织中 IL-37 蛋白及IL-37 mRNA 表达量在 12 h 也显着降低。经 UTI 治疗后的小鼠血清中 TNF-α 和 IL-6 表达量随时间延长逐渐降低，TGF-β1 和 IL-37 的表达量则随时间延长而增加，并且，胰腺组织中 IL-37 蛋白和 IL-37mRNA 的表达量也相应增高。血清 TGF-β1 表达量在 SAP 早期 6 ~12 h 内轻微升高，可能是由于机体对于炎症反应的保护性反馈作用； 至 SAP 后期 24 h后显着降低，可能是由于机体过表达促炎性细胞因子，从而使抑炎性细胞因子 TGF-β1 等的表达受到抑制。SAP 前期阶段 IL-37 水平升高，表明其可能与 TGF-β1 具有类似的作用或与 TGF-β1 有协同作用。在 SAP 后期，IL-37 的水平也明显降低，提示其表达受到抑制； 经 UTI 治疗后，IL-37 水平再次上调，与炎症反应的程度一致。IL-37 有可能作为一种炎症抑制因子参与了 SAP 的病理生理变化。
　　
　　3. 6 哮喘
　　
　　哮喘是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病，参与炎症反应的细胞包括气道的炎性细胞和结构细胞如嗜酸粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等。
　　
　　这种慢性炎症导致气道高反应性，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、脚闷或咳嗽等症状。过敏性哮喘（ allergicasthma） 是支气管哮喘的一种特殊类型，目前尚无特效的方法可以根治，给患者的生活造成极大的不良影响，因此也是世界性的重大疾病之一[31].
　　
　　Lunding 等[16]发现在培养 48h 的过敏性哮喘患儿的外周血单核细胞上清中，IL-37 表达量明显低于健康对照组。利用卵清蛋白（ ovalbumin,OVA） 致敏野生型小鼠和 IL-18Rα、SIGIRR 缺陷型小鼠，建立急性哮喘模型，并通过鼻腔给药方式给予重组 IL-37.实验显示，野生型小鼠的病情得到缓解，而 IL-37 对 IL-18Rα 和 SIGIRR 缺陷型小鼠并没有产生同样的效果。哮喘病情发展的过程中，TH2 细胞被激活，产生大量的促炎细胞因子，加强嗜酸性粒细胞的聚集和活化，以及过敏反应所需的 IgE 的生成； 而IL-37 能够降低 TH2 细胞介导的过敏性免疫应答以及哮喘病小鼠的各项病理指标，表明 IL-37 在哮喘的发生、发展中起重要作用。而且，IL-37 发挥作用需要 IL-18Rα 和 SIGIRR 参与，二者有可能都是 IL-37 的受体。
　　
　　4 展望
　　
　　IL-37 作为一种炎症抑制因子在固有免疫应答中起着重要的调节作用，能够参与多种炎症性疾病的发生发展，其为炎症性疾病的诊断和治疗提供了新的依据和治疗靶点，故有着巨大的研究价值和临床应用潜力。近年来，越来越多的有关 IL-37 的研究成果陆续发表，随着对其研究的愈发深入，IL-37在感染性疾病、自身免疫缺陷病以及肿瘤等多种疾病中的作用也得到了更多的揭示，有关 IL-37 的受体、信号转导等分子机制也取得了初步的研究进展。但是，对于 IL-37 各个亚型对疾病的具体调节机制目前尚不完全清楚，仍有待进一步研究和验证。
　　
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