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摘 要： 本文总结了全身和局部缺氧对机体能量代谢的影响, 重点阐述了缺氧对肥胖、炎症、脂质代谢、胰岛素抵抗、血糖异常和糖尿病可能的影响及发生机制, 并概述了缺氧作为新疗法用于代谢性疾病的益处和不良影响。
关键词： 缺氧; 代谢; 肥胖; 炎症; 血糖;
Abstract： This article summarized the impact of systemic and local hypoxia on the energy metabolism in organism, especially for possible impact and mechanisms caused by hypoxia on obesity, inflammation, lipolysis and lipogenesis, insulin resistance, dysglycemia and diabetes, and also summarized the benefit and detrimental influences of hypoxia as a new treatment for metabolic disease.
Keyword： hypoxia; metabolic; obesity; inflammation; blood sugar;
氧气很少被认为是哺乳动物的必需营养素，不过在细胞水平上，它是一种关键的营养因子。如果缺乏氧气，机体的氧化代谢特别是线粒体中的氧化磷酸化就不会发生[1]。缺氧是指因动脉血氧饱和度降低引起氧供应减少或不足，导致心血管系统调整并向机体组织输送更多的血液，以补偿减少的氧气输送。机体暴露于缺氧环境中将产生一系列复杂的生理变化以适应缺氧。近年来，大量研究均显示缺氧对机体的能量代谢 (脂肪和葡萄糖等) 产生重要影响。本文着重就近年来研究人员对缺氧影响机体能量代谢的机制研究，以及缺氧在代谢相关疾病中的运用情况进行阐述。
1、缺氧对能量代谢的影响
从全身暴露层面看，高原居住或旅游、睡眠呼吸暂停综合征 (OSA) 等均可使机体暴露于连续性或间隙性缺氧环境中，导致机体出现血脂、血糖代谢紊乱[2]等，但也有报道其可带来体重减轻、肥胖和糖尿病等发病率降低的益处;除全身暴露以外，即使氧气总供氧量未减少，机体局部组织如肥胖个体的脂肪组织、恢复的伤口和实体瘤中心处，仍然可能出现缺氧的情况，并进一步引起机体代谢方面的生理或病理改变。
1.1、脂质代谢、炎症和胰岛素抵抗
多项临床试验结果表明，与居住于平原地区的人群相比，暴露于高原低压缺氧环境的人群中脂肪代谢发生明显改变。两项对西班牙和秘鲁的高原人群调查结果表明，长期居住于高原环境中，人体发生代谢综合征或肥胖的比例比平原地区人群的要低[3,4]，具体发生机制尚不清楚。有观点提出可能与缺氧环境引起人体食欲下降或高原气候寒冷导致人体产热增加有关。另外部分对人体暴露于缺氧环境中内分泌系统影响的研究结果提示，短期暴露于缺氧环境中，人体内胰岛素、肾上腺素、游离甲状腺素、促甲状腺激素和去甲肾上腺素等内分泌激素均升高[5]。
在细胞水平，2007年至2009年研究人员首次提出，在肥胖患者中因脂肪细胞扩增导致脂肪组织存在缺氧和脂肪细胞功能受损，进而诱导慢性炎症、脂质分解和胰岛素抵抗的产生[7,8]。在该过程中，缺氧诱导因子1α (HIF-1α) 和其他缺氧诱导的信号机制，可能通过抑制胰岛素信号途径和诱导细胞凋亡，促进脂肪酸的释放和抑制葡萄糖摄取[9]。新的研究表明线粒体蛋白质腺嘌呤碱基转位酶2 (ANT2) 可能在这一系列事件中也发挥了作用[10]。
已获得共识的观点是，脂肪组织缺氧时将促进脂肪细胞 (主要为白色脂肪细胞) 分泌大量的炎症相关脂肪因子，如白细胞介素-6 (IL-6) 、瘦素、Angptl4和血管内皮生长因子 (VEGF) 、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 、白细胞介素-1β (IL-1β) 、人单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1) ，使机体处于炎症状态，伴随巨噬细胞炎症蛋白-1α (MIP-1α) 和巨噬细胞浸润的表达增加。同时，缺氧使脂肪细胞分泌瘦素增加、脂联素减少，诱导胰岛素抵抗的发生;缺氧还促进脂肪细胞脂质分解，从而导致游离脂肪酸 (FFA) 增加，这可能是通过下调过氧化物酶体增殖物激活受体-γ (PPARγ) 来实现的[11]。FFA升高将在骨骼肌、肝和β细胞中异位脂肪沉积，进而干扰这些组织的正常功能。比如肥胖患者血液中FFA和TNF-α升高，通过激活c-Jun氨基末端激酶1 (JNK-1) ，干扰丝氨酸307 (Ser307) 残基上的IRS-1磷酸化，可诱导胰岛素抵抗的发生[12]。此外，中长度的FFA长期作用于β细胞，将导致其钾离子通路打开，胰岛素分泌减少。由于TNF-α抑制PPARγ，其参与肝疾病和脂质代谢，抑制PPARγ将导致FFA增加，并开始上述循环。胰岛素抵抗、胰岛素分泌减少可加重代谢障碍，造成高脂血症、葡萄糖不耐受，并最终导致发生糖尿病[11]。
不过，对于脂肪细胞缺氧是否为产生胰岛素抵抗的主要原因，有研究提出了不一致的观点。一项采用高脂饮食诱导肥胖 (DIO) 的小鼠模型实验结果显示，造模成功后4周时小鼠即出现糖耐量异常，8周时出现胰岛素抵抗;高脂喂养后12周时白色脂肪组织存在局部缺氧，巨噬细胞浸润增加与其同步出现，迟于糖耐量异常和胰岛素抵抗的出现。该研究提出缺氧可能不是DIO时糖代谢异常和胰岛素抵抗的启动因素[13]。
缺氧还可促使脂肪组织纤维化，导致脂肪细胞功能障碍。除上述提到的脂肪分泌因子以外，白色脂肪细胞还释放多个脂质成分，包括内源性大麻素 (如anandamide) ，皮质醇 (通过可的松转化) ，维生素D3，维生素A和胆固醇[14]。
1.2、葡萄糖代谢
葡萄糖的有氧代谢是细胞能量的主要来源。当机体处于缺氧状态，葡萄糖的有氧代谢将逐渐向无氧酵解转变。无氧酵解不仅使能量提供明显减少，而且引起乳酸等酸性物质积聚，加重细胞功能障碍，影响组织细胞结构和功能[15]。
胰岛β-细胞通过联合葡萄糖摄取和糖酵解，伴随通过线粒体氧化途径产生定量腺苷三磷酸 (ATP) 来感知葡萄糖并分泌适当量的胰岛素。因此，氧化磷酸化对正常的β细胞功能至关重要。有研究指出，在缺氧环境中，HIF激活可引起β细胞的葡萄糖感知和葡萄糖刺激的胰岛素分泌 (GSIS) 受损。HIF激活改变了β细胞基因表达，减少葡萄糖摄入，并将有氧葡萄糖代谢切换为无氧糖酵解，因此阻断了GSIS触发信号。这意味着缺氧将导致GSIS受损，最终可能导致糖尿病[16]。国内也有研究报道，高原低氧应激条件下大鼠机体呈现血糖降低，胰岛功能增强，肝糖原储备增加，肌糖原储备减少的糖脂代谢紊乱状态[17]。此外一项在日本人群中开展的临床试验结果显示，间隙性夜间间歇缺氧与中年人群发生糖尿病的风险增高有关[18]。
不过，关于缺氧对机体葡萄糖处理的研究，目前还存在很多复杂和矛盾之处。有研究人员提出，缺氧可通过直接或间接方式诱导胰岛素抵抗，但还可能通过胰岛素依赖性机制促进葡萄糖转运，这种机制在很大程度上依赖于AMP激活的蛋白激酶 (AMPK) ，因此缺氧暴露可以改善2型糖尿病中的葡萄糖控制[9]。有研究报道，与平原地区居住的人群相比，长期生活在高原的人群空腹血糖更低，糖耐受更好，同时肥胖与糖尿病的发生率也更低。作者提到，高海拔与低血糖之间产生机制尚不清楚，但长期暴露于缺氧状态的啮齿动物肝糖原含量降低，表明肝可能在其中发挥了作用;此外，一些体外研究结果表明，模拟缺氧环境增加了啮齿动物和人类培养的骨骼肌葡萄糖摄取，其发生机制最有可能与AMPK依赖途径、HIF激活、及GLUT4易位和GLUT4含量增加有关。因此，推测生活在高海拔地区个体中较低的空腹血糖是由较低的肝葡萄糖输出和骨骼肌中较高的葡萄糖利用决定的[19]。
2、缺氧疗法治疗代谢性疾病的思考
目前，有很多研究报道短期或长期居住于高原能减轻体重，并尝试将其作为发生率日益增多的超重和肥胖症新的治疗方法。缺氧暴露和体重减轻的关系尚不清楚，可能与缺氧暴露提高身体新陈代谢、降低食欲有关。
尽管有合理的生理机制和一些令人鼓舞的结果提示，缺氧可能可以作为肥胖症的潜在治疗方法，但还需慎重使用。因为缺氧对身体可带来多种不良影响。如部分人群对高海拔缺氧不耐受，暴露于该环境可能导致高原反应，严重者可致命;其次，缺氧暴露可能损害人体的认知和记忆能力，该损害在缺氧暴露结束后甚至可能持续存在;另外，缺氧暴露还可导致人体发生严重失眠，并损害人体的免疫系统、诱导心肌纤维化;对于肥胖患者，因脂肪组织增大所致缺氧引发的炎症反应，将在缺氧暴露中进一步加剧这种炎症，形成恶性循环[20]。
3、讨论
缺氧在机体能量代谢中扮演着既重要又复杂的角色。缺氧既可以引发疾病，也可以治疗疾病，其可能与缺氧暴露时间的长短和缺氧的严重程度有关。期待有更多深入研究缺氧对机体能量代谢的分子机制和信号通路的报道，以更好地了解缺氧在其中扮演的角色，从而为预防和干预代谢疾病创造新的目标。
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